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INSERM UMR 1063 : Stress oxydant et pathologies métaboliques (SOPAM)

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    Sujet thèse R. Andriantsitohaina

    Sujet thèse R. Andriantsitohaina

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      Séparés par des virgules
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    Vésicules extracellulaires comme vecteur biologique de Nlrp3 dans les phénomènes inflammatoires associés au syndrome métabolique

    L’athérosclérose est un phénomène inflammatoire à bas bruit responsable de l’augmentation du risque des maladies cardiovasculaires conduisant à l’infarctus du myocarde et/ou aux accidents cérébraux vasculaires. Les complications vasculaires sont associées à une dysfonction des cellules endothéliales, et à une infiltration de macrophages dans la paroi vasculaire. Cependant, les mécanismes impliqués ne sont pas complètement élucidés ; il en est de même au regard de l’inflammation des tissus adipeux. Nous avons précédemment décrit que les microparticules circulantes, des petites vésicules libérées par les cellules apoptotiques et activées, issues de patients atteints de syndrome métabolique induisent une dysfonction endothéliale.

    Nlrp3 (nucleotide-binding domain and leucine rich repeatcontaining family pyrin domain containing 3) fait partie du complexe inflammasome participant à la production de cytokines inflammatoires comme l’IL-1beta et l’IL-18. Lors de l’athérosclérose ou du diabète de type 2, les perturbations métaboliques telles que l’hyperlipidémie et/ou l’hyperglycémie activent Nlrp3 et ainsi la production d’IL-1beta. Dans le cas de l’athérosclérose, l’activation de cette voie conduit à l’accélération de la formation de la lésion athéromateuse dans laquelle le cholestérol se cristallise dans les macrophages et active l’inflammasome participant ainsi à la rupture de la plaque. Dans le cas du diabète, l’insulino-résistance est responsable de l’hyperglycémie, l’augmentation de l’insulinémie et la production d’îlots de polypeptide amiloïde qui s’oligomérise et activent l’inflammasome, entraînant ainsi la destruction des cellules beta du pancréas et la progression de la pathologie.

    Ce projet a pour but d’évaluer la contribution de Nlrp3 véhiculée par les vésicules extracellulaires, microparticules ou exosomes, dans la physiopathologie de l’athérosclérose et de l’inflammation métabolique. Il s’agit de vérifier que Nlrp3 peut-être véhiculé par les vésicules extracellulaires à partir des macrophages activés. Il sera par la suite testé le potentiel de ces vésicules extracellulaires portant Nlrp3 à véhiculer les informations inflammatoires sur différentes cellules cibles à savoir la cellule endothéliale et les adipocytes. Il s’agit de tester la fonction endothéliale et l’infiltration macrophagique dans le tissus adipeux. La signification physiopathologiques de ces vésicules sera analysée dans des modèles animaux d’obésité et d’athérosclérose. Enfin, il serait important de tester l’hypothèse selon laquelle ces vésicules portant Nlrp3 pourraient être des biomarqueurs potentiels de l’évolution de l’athérosclérose et l’augmentation des risques cardiovasculaires chez les patients atteints de syndrome métabolique (cohorte Metabol, CHU Angers).

    Ce projet apportera des données moléculaires, cellulaires et intégratives permettant d’évaluer la contribution de Nlrp3 associé aux vésicules extracellulaires dans le cadre de l’athérosclérose.

    Contact:

    Ramaroson Andriantsitohaina

    Tél. 02 41 68 85 80

    Email : ramaroson.andriantsitohaina @ univ-angers.fr